La produzione di film dissolventi orali viene effettuata con vari metodi come fusione a solvente, estrusione a fusione calda, fusione semisolida, estrusione a dispersione solida e laminazione. Gli autori discutono di questi metodi e dei vari parametri in cui vengono valutati i film dissolventi.
02 gennaio 2011
A cura di editori di tecnologia farmaceutica
Tecnologia farmaceutica
Volume 35, Numero 1
I film sottili orali o i film a dissoluzione orale (ODF) forniscono un rilascio rapido di un ingrediente farmaceutico attivo (API) quando vengono posizionati sulla lingua. Gli ODF rappresentano un'alternativa alle compresse per disintegrazione orale. Queste forme di dosaggio sono posizionate sulla lingua di un paziente&o su qualsiasi tessuto mucoso orale. Se bagnato dalla saliva, il film si idrata rapidamente e aderisce al sito di applicazione. Si disintegra e si dissolve rapidamente per rilasciare il medicinale per l'assorbimento della mucosa o, con modifiche, consente l'assorbimento gastrointestinale orale con proprietà a rapida dissoluzione. Questi film inizialmente sono stati lanciati come prodotti per rinfrescare la bocca contenenti ingredienti come mentolo e timolo. Questi film sono disponibili come prodotti per rinfrescare l'alito dell'amplificatore Johnson GG; Johnson (New Brunswick, NJ) e Wrigley (Chicago) negli Stati Uniti e in Europa e Boots (Nottingham) nel Regno Unito. Zengen (Woodland Hills, CA) produce una striscia di sollievo clorasettico negli Stati Uniti per fornire benzocaina, un anestetico locale per il trattamento del mal di gola.
Questi ODF contengono polimeri filmogeni come idrossipropilmetil cellulosa (HPMC), idrossipropil cellulosa (HPC), pullulan, carbossimetil cellulosa (CMC), pectina, amido, polivinil acetato (PVA) e alginato di sodio. Altri ingredienti incorporati includono plastificanti, agenti dolcificanti e aromatizzanti, agenti coloranti, agenti stimolanti la saliva e agenti addensanti. Usi adatti per film a rapida dissoluzione sono la consegna transdermica sostitutiva della nicotina e come farmaci antiulcera e antistaminici. Anche i farmaci antipsicotici e i disturbi del sonno sono potenziali candidati per i medicinali soggetti a prescrizione (1-4). I vantaggi degli ODF comprendono una migliore portabilità, facilità di somministrazione, dosaggio accurato, rapporto costo-efficacia e migliore conformità del paziente.
Fabbricazione di ODF
Uno o una combinazione del seguente processo può essere utilizzato nella produzione di ODF: fusione di solventi, fusione semisolida, estrusione a caldo (HME), estrusione a dispersione solida e laminazione (1, 4). I metodi più comunemente utilizzati per la produzione di pellicole sono la fusione con solvente e l'HME.
Metodo di colata con solvente. L'ODF viene preferibilmente formulato usando il metodo di colata con solvente, per cui gli ingredienti idrosolubili vengono sciolti per formare una soluzione limpida e viscosa. L'API e altri agenti vengono sciolti in quantità minori nella soluzione e combinati con il farmaco sfuso. Questa miscela viene aggiunta alla soluzione acquosa e viscosa. L'aria intrappolata viene rimossa dal vuoto. La disaerazione è necessaria per ottenere proprietà e spessore del film uniformi. La soluzione risultante viene fusa come un film, lasciata asciugare e tagliata a pezzi nella dimensione desiderata. Le proprietà dell'API svolgono un ruolo fondamentale nella selezione di un solvente adatto. È necessario prendere in considerazione le proprietà fisico-chimiche dell'API. Queste proprietà includono la compatibilità dell'API con altri eccipienti che formano il film, la compatibilità con i solventi, la natura polimorfica dell'API selezionata e la sensibilità alla temperatura. La produzione e l'imballaggio di ODF richiedono particolari precauzioni da adottare per controllare l'effetto dell'umidità. La Figura 1 indica i fattori critici coinvolti nella produzione di ODF utilizzando il metodo di colata con solvente. La stabilità del film e le sue proprietà meccaniche sono significativamente influenzate dalla presenza di umidità. Un altro fattore che richiede un controllo rigoroso è la temperatura. Sono necessarie condizioni di temperatura controllata per mantenere la viscosità della soluzione e la sensibilità alla temperatura dell'API (4).
Per versare la soluzione su una base inerte sono necessari tipi specifici di apparecchiature come i rulli. La distanza tra il rullo e il substrato determina lo spessore richiesto del film. Il passaggio finale, asciugando il film, rimuove il solvente e aiuta a ottenere il prodotto finito. Solitamente, lastre di vetro, plastica o teflon vengono utilizzate come base inerte per la fusione del film. Quando la tecnologia di produzione viene trasferita dalla scala di laboratorio alla scala di produzione, possono verificarsi diversi problemi. Questi problemi possono includere la fusione del film, l'ottenimento di uno spessore uniforme del film e la corretta asciugatura del campione. La selezione del tipo corretto di asciugatrice è necessaria nella fase finale dell'asciugatura.
Una volta asciugati i film, vengono tagliati, spelati e confezionati. È possibile tagliare dimensioni e forme del film adeguate. Le dimensioni dei film comunemente disponibili sono 3 x 2 cm2 e 2 x 2 cm2. La selezione del contenitore di imballaggio è un parametro altrettanto importante per l'ODF. Il contenitore di imballaggio deve fornire una resistenza meccanica sufficiente a proteggere il film durante la spedizione e da fattori esterni quali temperatura e umidità. A seconda delle caratteristiche del film, è possibile selezionare contenitori a unità singola e distributori a unità multiple. I film confezionati vengono ispezionati prima di essere imballati in un contenitore di imballaggio secondario (4).
Estrusione a caldo. L'HME è comunemente usato per preparare granuli, compresse a rilascio prolungato e sistemi di somministrazione di farmaci transdermici e transmucosi (5). Il processo HME ha recentemente guadagnato popolarità nel settore farmaceutico. Sulla base delle conoscenze del settore delle materie plastiche, i formulatori possono estrudere combinazioni di farmaci, polimeri e plastificanti in varie forme finali per ottenere i profili di rilascio dei farmaci desiderati (5). La lavorazione dei film con questa tecnica implica la modellatura di un polimero in un film attraverso il processo di riscaldamento piuttosto che attraverso il tradizionale metodo di fusione con solvente (4).
I vantaggi di HME per la formazione del film includono:
· Non è necessario utilizzare solventi o acqua
· Meno passaggi di elaborazione
· Le proprietà di compressibilità dell'API potrebbero non essere importanti
· Buon meccanismo di dispersione per farmaci scarsamente solubili
· Dispersione più uniforme delle particelle fini a causa di un'intensa miscelazione e agitazione
· Meno energia rispetto ai metodi high-shear
· Minimo spreco di prodotto
· Possibilità di ingrandimento
· Buon controllo dei parametri operativi.
Nel processo HME, l'API e altri eccipienti vengono miscelati allo stato secco, viene avviato il processo di riscaldamento e la massa fusa viene estrusa dall'estrusore hot-melt. Il vantaggio di questo processo è l'eliminazione completa del solvente. I film sono lasciati raffreddare e tagliati alla dimensione desiderata. L'elevata temperatura utilizzata nel processo lo rende adatto a farmaci termostabili. I farmaci sensibili alla temperatura non possono essere utilizzati in questo processo.
La tabella I mette a confronto la colata in solvente e l'HME per la fabbricazione di ODF. La colata in solvente è un processo idroso adatto a farmaci termolabili e termostabili rispetto all'HME, che è anidro e richiede farmaci termostabili. Repka et al. ha studiato l'influenza della clorfeniramina maleata (CPM) sui film topici di HPC di HME (5). È stato riportato che la CPM funziona come un plastificante efficace, aumentando così l'allungamento percentuale e diminuendo la resistenza alla trazione in modo dipendente dalla concentrazione. CPM funge anche da ausilio alla lavorazione nell'estrusione di pellicole hot-melt consentendo la lavorazione di pellicole a temperature più basse (6).
È stata eseguita una valutazione dell'HME e delle proprietà bioadesive in vivo dei film di HPC contenenti sette additivi polimerici sull'epidermide di soggetti umani (7). HME ha preparato film HPC contenenti additivi con e senza plastificanti. L'incorporazione di un carbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) e policarbonato nei film di HPC ha aumentato significativamente la bioadesione. Molti studi sono stati condotti utilizzando HME per preparare dispersioni solide. È stato riferito che l'estrusione per fusione di componenti miscibili ha provocato la formazione di soluzione solida amorfa, mentre l'estrusione di un componente immiscibile ha portato la droga amorfa dispersa in un eccipiente cristallino (8). Il processo è stato utile nella preparazione di dispersioni solide in un unico passaggio. Un estrusore è costituito da due parti distinte. La prima parte consiste in un sistema di trasporto che trasporta il materiale e impartisce un grado di miscelazione distributiva. Una seconda parte, un sistema di colorazione, forma i materiali nella forma richiesta. La miscela vettore-farmaco viene riempita nella tramoggia e viene convogliata, miscelata e fusa dall'estrusore. Lo stampo modella il fuso nella forma richiesta come granuli, pellet, pellicole o polvere, che possono essere ulteriormente trasformati in compresse o capsule convenzionali. L'ossigeno e l'umidità devono essere completamente eliminati per le sostanze sensibili all'ossidazione e all'idrolisi (9).
Colata semisolida. Nel metodo di fusione semisolida, viene preparata una soluzione del polimero solubile in acqua, filmogeno. La soluzione risultante viene aggiunta a una soluzione di polimero insolubile in acido (ad esempio, cellulosa acetato ftalato e cellulosa acetato butirrato), che è precedentemente preparata in ammonio o idrossido di sodio. La quantità appropriata di plastificante viene aggiunta per ottenere una massa di gel. La massa di gel preparata viene fusa in film o nastri usando una fonte di calore controllata. Lo spessore del film è controllato tra 0,015-0,05 pollici (9).
Estrusione a dispersione solida. Il termine dispersione solida si riferisce alla dispersione di una o più API in un veicolo inerte allo stato solido in presenza di polimeri idrofili amorfi utilizzando metodi come HME. Nell'estrusione a dispersione solida, i componenti immiscibili vengono estrusi con il farmaco e vengono preparate dispersioni solide. Le dispersioni solide sono modellate in film per mezzo di matrici. Il farmaco viene sciolto in un solvente liquido adatto. Questa soluzione è incorporata nella fusione di polioli come polietilenglicole, ottenuta a una temperatura inferiore a 70 ° C, senza rimuovere il solvente liquido. Il solvente selezionato o il farmaco disciolto potrebbe non essere miscibile con la fusione del glicole polietilenico. La forma polimorfica del farmaco precipitata nella dispersione solida può essere influenzata dal solvente liquido utilizzato (9, 10).
Metodo di laminazione. Nel metodo di laminazione, una soluzione o sospensione contenente il farmaco viene fatta rotolare su un supporto. Il solvente è principalmente acqua e una miscela di acqua e alcool. Il film viene essiccato sui rulli e tagliato nella dimensione e nelle forme desiderate. Il film viene realizzato preparando una premiscela e aggiungendo l'API, e il film viene successivamente formato (11). Il premix o batch principale contenente il polimero filmogeno, il solvente polare e altri eccipienti, ad eccezione dell'API, vengono aggiunti al serbatoio di alimentazione del batch master. Una quantità predeterminata del lotto principale viene controllata e alimentata attraverso una pompa dosatrice e una valvola di controllo ai miscelatori. La quantità richiesta del farmaco viene aggiunta al miscelatore desiderato attraverso un'apertura. Dopo aver miscelato l'API con il batch principale per fornire una matrice uniforme, la matrice viene immessa nella pentola utilizzando le pompe dosatrici. Lo spessore del film viene controllato mediante un rullo dosatore. Il film viene infine formato sul substrato e portato via attraverso il rullo di supporto. Il film umido viene essiccato mediante essiccazione controllata sul fondo, preferibilmente in assenza di correnti d'aria esterne o calore sulla superficie del film.
Valutazione dell'ODF
L'ODF è valutato da vari parametri come spessore, proprietà meccaniche del film, resistenza alla piegatura, dosaggio / contenuto del farmaco, nonché da studi di disintegrazione in vitro, dissoluzione in vitro, morfologia superficiale e gusto (12, 13 ).
Spessore. Lo spessore della striscia può essere misurato da un micrometro in diverse posizioni. Questa misurazione è essenziale per accertare l'uniformità dello spessore del film poiché questo spessore è direttamente correlato all'accuratezza della dose nella striscia.
Proprietà meccaniche del film. Le proprietà tecniche sono resistenza alla trazione, allungamento percentuale e modulo elastico.
Resistenza alla trazione. La resistenza alla trazione è la massima sollecitazione applicata in un punto in cui il campione di striscia si rompe. Viene calcolato dal carico applicato alla rottura diviso per l'area della sezione trasversale come indicato nell'equazione seguente:
Allungamento percentuale. Quando viene applicato lo stress, un campione di film si allunga e questo stress viene definito deformazione. La deformazione è sostanzialmente la deformazione del film divisa per la dimensione originale del campione. All'aumentare del contenuto di plastificante, si osserva l'allungamento del film.
Resistenza allo strappo. La resistenza allo strappo di un film plastico è una funzione complessa della sua massima resistenza alla rottura. Viene impiegato un tasso di carico molto basso di 51 mm / min. È progettato per misurare la forza per iniziare lo strappo. La massima sollecitazione o forza (solitamente presente in prossimità dell'inizio della lacerazione) necessaria per strappare il campione viene registrata come resistenza alla lacerazione in newton.
Modulo&giovane o modulo elastico. Il modulo di Young&o modulo elastico è la misura della rigidità del film. È rappresentato come il rapporto tra sollecitazione applicata divisa per la deformazione nella regione di deformazione elastica:
Le strisce dure e fragili dimostrano un'elevata resistenza alla trazione e un modulo Young&con minore allungamento percentuale.
Resistenza pieghevole. La resistenza alla piegatura è determinata dalla ripetuta piegatura del film nello stesso punto fino alla rottura del film. Il numero di volte in cui il film viene piegato senza rompersi viene calcolato come valore di resistenza alla piegatura.
Contenuto del dosaggio / farmaco. Il contenuto di dosaggio / farmaco è determinato da qualsiasi metodo di dosaggio standard descritto per la particolare API in una qualsiasi delle farmacopee standard.
Disintegrazione in vitro. Il tempo di disintegrazione fornisce un'indicazione delle caratteristiche di disintegrazione e di dissoluzione del film. Per questo studio, il film, secondo le dimensioni richieste per l'erogazione della dose, è stato posizionato su una rete metallica di acciaio inossidabile contenente 10 mL di acqua distillata. Il tempo necessario per la rottura del film è stato indicato come tempo di disintegrazione in vitro.
Dissoluzione in vitro. Gli studi di dissoluzione in vitro possono essere eseguiti utilizzando le modifiche all'apparato standard a cestello o a paletta descritto in una qualsiasi delle farmacopee, poiché un apparato a paletta convenzionale può provocare la fluttuazione del film. Il mezzo di dissoluzione verrà selezionato in base alle condizioni del lavandino e alla dose massima dell'API.
Morfologia superficiale Uno studio di morfologia superficiale dell'ODF viene eseguito utilizzando il metodo di microscopia elettronica a scansione di ambiente. L'uniformità del film e l'assenza di pori e striature indicano la buona qualità dell'ODF.
Valutazione del gusto. Uno studio di valutazione del gusto può essere eseguito utilizzando un gruppo di volontari umani. L'ODF deve possedere la dolcezza e il sapore desiderati accettabili per il paziente. A tale scopo vengono utilizzati metodi in vitro che utilizzano sensori del gusto, un'apparecchiatura appositamente progettata e rilascio di farmaci mediante metodi farmacopee modificati. È stato anche riportato che esperimenti che utilizzano misurazioni della lingua elettronica distinguono i livelli di dolcezza nella formulazione di mascheramento del gusto.
Requisiti clinici e normativi
Per indicare la bioequivalenza di un prodotto rispetto a quella del farmaco orale esistente, è richiesta una nuova domanda abbreviata di farmaco. Sono considerati studi di dissoluzione in vitro ed equivalenza terapeutica. È possibile valutare la bioequivalenza comparativa tra una compressa per disintegrazione orale e un ODF. Se l'ODF presenta un profilo farmacocinetico target diverso rispetto al prodotto esistente sul mercato, l'ODF viene considerato una nuova forma di dosaggio. Per una nuova forma di dosaggio, è necessario un nuovo studio clinico. Un nuovo studio clinico offre il vantaggio di tre anni di esclusività di marketing per il prodotto. Non sono richiesti studi di tossicità preclinica se la molecola è uguale a quella del prodotto approvato. Le caratteristiche di sicurezza, tollerabilità ed efficacia devono essere dimostrate in tali studi. Il test di irritazione della mucosa orale viene effettuato sia su modelli animali che umani. Il marsupio per criceto è il modello più appropriato per prevedere i criteri di irritazione prima del test nell'uomo (12).
Conclusione
Gli ODF sono una possibile forma di dosaggio alternativa alle compresse per disintegrazione orale. Questi film offrono i vantaggi di una piacevole sensazione in bocca e una rapida disintegrazione in bocca. Colata con solvente, estrusione a caldo, fusione semisolida, estrusione a dispersione solida e laminazione sono importanti metodi di produzione per produrre questi film.
Renuka Mishra * è un assistente professore e Avani Amin è professore presso il Dipartimento di Farmaceutica e Tecnologia Farmaceutica, l'Istituto di Farmacia, Università di Nirma, Ahmedabad, Gujarat, India, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81 @ rediffmail.com
*A chi deve essere inviata tutta la corrispondenza.
Riferimenti
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3. PV Arnum, quotazione GG, produzione di dosaggio solido in outsourcing, quotazione GG; Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra e A. Amin, Pharm. Technol. Euro. 19 (10), 35–39 (2007).
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6. MA Repka e JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
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12. R. Mishra e A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).