NEW YORK– (BUSINESS WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) presenterà i dati clinici iniziali di Fase 1b su PF-06939926, una terapia genica sperimentale per trattare potenzialmente la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) al 25 ° Annual Parent Project Muscular Dystrophy ( PPMD) Conferenza Connect a Orlando, FL. Questi sono i dati preliminari tratti da un piccolo numero di partecipanti a uno studio in corso.
L'endpoint primario dello studio di Fase 1b in corso è valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa terapia genica sperimentale. Gli endpoint secondari dello studio clinico includono la misurazione dell'espressione della distribuzione di mini-distrofina all'interno delle fibre muscolari mediante immunofluorescenza e concentrazione mediante spettrometria di massa mediante cromatografia liquida (LCMS). Pfizer mira ad arruolare circa 12 ragazzi con DMD che sono ambulatoriali e di età compresa tra 5 e 12 anni. Ad oggi, 6 partecipanti allo studio di età compresa tra 6 e 12 anni hanno ricevuto la dose endovenosa di una volta di PF-06939926 in entrambi i genomi vettoriali 1E14 / chilogrammo (vg / kg) o 3E14 vg / kg, quantificato usando un test del titolo del prodotto farmacologico quantitativo a reazione ripetuta terminale a catena della polimerasi (qPCR) invertito terminale.
"La terapia genica per i disturbi a singolo gene è in una fase formativa nella sua evoluzione e i dati iniziali che abbiamo visto nel nostro studio per la distrofia muscolare di Duchenne possono esemplificare il potenziale di questa modalità per cambiare la vita dei pazienti", ha affermato Seng Cheng, Vicepresidente senior e Chief Scientific Officer dell'unità di ricerca sulle malattie rare di Pfizer. "Non vediamo l'ora di basarci su questi dati iniziali e promuovere lo sviluppo di questa modalità terapeutica".
Risultati preliminari sulla sicurezza
I risultati preliminari sulla sicurezza mostrano che gli eventi avversi più comuni sospettati di essere correlati a PF-06939926 sono nausea, vomito, riduzione dell'appetito, stanchezza e / o febbre, che sono stati segnalati entro pochi giorni dalla somministrazione di 4 su 6 partecipanti allo studio. I sintomi di nausea e vomito sono stati gestiti con antiemetici orali per 3 dei partecipanti, ma uno è stato ricoverato in ospedale per 2 giorni per antiemetici endovenosi e liquidi di sostituzione. In tutti i casi, i sintomi di vomito e febbre si sono risolti entro 2-5 giorni e gli altri sintomi si sono risolti entro 1-3 settimane.
Come previsto, le risposte immunitarie si sono verificate in tutti i partecipanti e hanno variato in specificità e magnitudo misurate neutralizzando i livelli di anticorpi e le risposte delle cellule T sul punto immunoassorbente collegato agli enzimi (ELISPOT). Uno dei 6 partecipanti, tuttavia, ha sviluppato una risposta anticorpale rapida con attivazione del sistema del complemento associato a danno renale acuto, emolisi e riduzione della conta piastrinica. Questo partecipante è stato prontamente ricoverato in un'unità di terapia intensiva pediatrica e ha ricevuto emodialisi intermittente, nonché 2 dosi endovenose di un inibitore del complemento. È stato dimesso dall'ospedale dopo 11 giorni e la sua funzione renale è tornata alla normalità entro 15 giorni. Nessuno degli altri partecipanti trattati ha avuto eventi clinici immuno-correlati. Indipendentemente dal progetto originale dello studio, nessun altro partecipante verrà dosato fino a quando il monitoraggio di sicurezza addizionale specifico, che è stato approvato dal comitato esterno di monitoraggio dei dati, abbia ottenuto tutte le approvazioni appropriate nei siti di ricerca clinica.
Risultati preliminari da endpoint secondari ed esplorativi
I risultati preliminari delle biopsie muscolari aperte del bicipite prese 2 mesi dopo la somministrazione mostrano segnali di immunofluorescenza mini-distrofina rilevabili con una media del 38% di fibre positive prelevate dai partecipanti che hanno ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg / kg e una media del 69% di fibre positive prelevato dai partecipanti che hanno ricevuto PF-06939926 a 3E14 vg / kg.
Le concentrazioni di distrofina nei muscoli sani o "normali", o nei muscoli senza malattia nota, variano ampiamente tra campioni e individui e attualmente non esiste uno standard industriale per definire un intervallo o una soglia "normali". Storicamente, la concentrazione di distrofina è stata misurata da Western Blot. Tuttavia, a causa dei limiti di questa metodologia, Pfizer ha sfruttato la sua competenza interna nella quantificazione delle proteine di spettrometria di massa a immuno-affinità e ha sviluppato un test proprietario per misurare la concentrazione di distrofina con un ampio intervallo dinamico e bassa variabilità. Utilizzando questo test LCMS rivisto dalla FDA, le concentrazioni "normali" di distrofina si basavano su biopsie muscolari scheletriche riunite da 20 campioni pediatrici, che hanno portato a una concentrazione media di poco inferiore a 3.000 fmol / mg di proteine, mentre i livelli nei singoli campioni differivano dai significa circa dal 50 al 150%. Nello studio di Fase 1b in corso, le concentrazioni di mini-distrofina 2 mesi dopo la somministrazione per tutti e 6 i partecipanti allo studio DMD hanno mostrato un intervallo di 300-1800 fmol / mg di proteina, o il 10-60% di "normale". Il livello di espressione media della mini-distrofina era del 23,6% per i partecipanti che avevano ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg / kg e del 29,5% per coloro che avevano ricevuto a 3E14 vg / kg.
Sebbene le valutazioni funzionali siano considerate esplorative, a causa del numero limitato di partecipanti allo studio pianificati e del rischio di parzialità in uno studio in aperto, i risultati preliminari per la valutazione ambulatoriale NorthStar (NSAA) sono disponibili per i soli 2 partecipanti con almeno 1 anno di follow-up, entrambi i quali hanno ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg / kg. Questi partecipanti, che avevano 7 e 8 anni all'entrata nello studio con punteggi NSAA totali di base rispettivamente di 24 e 25, hanno mostrato aumenti medi di 4,5 punti al punto temporale di 12 mesi. Mentre i punteggi NSAA della storia naturale al basale sono variabili, in genere i punteggi sono stabili o diminuiscono nei pazienti con DMD della stessa età di questi partecipanti, con il tasso di progressione associato all'età e alla funzione al basale (UK NSAA / cTAP; Muntoni et al, PLoS ONE , in stampa).
Mentre Pfizer continua a raccogliere dati da questo studio in corso in aperto su ragazzi con DMD, è anche in fase di pianificazione per uno studio di fase 3 globale, randomizzato, controllato con placebo. Questo studio dovrebbe iniziare nella prima metà del 2020 con processi di produzione su scala commerciale che utilizzano più bioreattori da 2000 litri. Lo studio di fase 3 previsto intende sfruttare gli insegnamenti dello studio di fase 1b in corso al fine di informare le decisioni di Pfizer in merito alla dose, al dosaggio, al metodo di somministrazione, ai farmaci concomitanti ottimali, alla selezione dei partecipanti e al monitoraggio della sicurezza.
"Il campo emergente della terapia genica ha al centro la collaborazione in quanto pazienti, scienziati, clinici, regolatori e pagatori devono tutti riunirsi per condividere le proprie esperienze", ha affermato Debra Miller, CEO e fondatore di CureDuchenne. "Senza quella collaborazione, non avremmo fatto progressi nella comprensione della nostra comunità della scienza che siamo orgogliosi di essere presentata oggi."
La conferenza PPMD Connect è un incontro che riunisce famiglie, operatori sanitari, medici, ricercatori, partner del settore e coloro che vivono con la DMD per discutere di studi e opportunità recenti nella ricerca sulla DMD, nonché delle priorità di assistenza sanitaria che incidono sulla comunità DMD.
Informazioni su PF-06939926
La DMD è causata dall'assenza di distrofina, una proteina che aiuta a mantenere intatte le cellule muscolari. In assenza di distrofina, le cellule muscolari si deteriorano. PF-06939926 è un capside virale ricombinante ricombinante adeno associato al sierotipo 9 (AAV9) che trasporta una versione abbreviata del gene della distrofina umana (mini-distrofina) sotto il controllo di un promotore specifico del muscolo umano. Il capside AAV9 è stato scelto come meccanismo di rilascio a causa del suo potenziale per colpire il tessuto muscolare. Pfizer ha avviato lo studio di dose crescente multicentrico, in aperto, non randomizzato, di Fase 1b di una singola infusione endovenosa di PF-06939926 nel 2018. L'obiettivo dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa terapia genica sperimentale. Altri obiettivi dello studio clinico includono la misurazione dell'espressione e della distribuzione della distrofina, nonché la valutazione della forza muscolare, della qualità e della funzione.
Informazioni sulla distrofia muscolare di Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una grave malattia genetica caratterizzata da progressiva degenerazione muscolare e debolezza. I sintomi di solito si manifestano nella prima infanzia tra i 3 e i 5 anni. La malattia colpisce principalmente i ragazzi. La debolezza muscolare può iniziare già dall'età di 3 anni, interessando dapprima i muscoli dei fianchi, l'area pelvica, le cosce e le spalle, e successivamente i muscoli scheletrici (volontari) delle braccia, delle gambe e del tronco. A partire dai primi anni dell'adolescenza, i pazienti in genere perdono la capacità di camminare e anche il cuore e i muscoli respiratori ne risentono, causando in ultima analisi una morte prematura. La DMD è la forma più comune di distrofia muscolare in tutto il mondo con un'incidenza di 1 su 3500-5000 nascite maschili vive.